Synteza nowych pochodnych gemcytabiny o charakterze pronukleotydów i hybryd molekularnych oraz badania ich aktywności cytotoksycznej

dc.contributor.advisorCelewicz, Lech. Promotor
dc.contributor.authorTrznadel, Roksana
dc.date.accessioned2024-04-24T11:54:26Z
dc.date.available2024-04-24T11:54:26Z
dc.date.issued2024
dc.descriptionWydział Chemii
dc.description.abstractPomimo ogromnego rozwoju cywilizacyjnego, ludzkość nadal napotyka na trudności związane z wyeliminowaniem chorób nowotworowych jako jednego z czołowych czynników śmiertelności. Stąd też istnieje olbrzymie zapotrzebowanie na opracowywanie nowych i coraz to skuteczniejszych terapeutyków. Jedną z możliwości poszukiwania takich związków stanowi modyfikacja znanych i użytkowanych już chemioterapeutyków. Nurt niniejszej pracy doktorskiej wpisuje się właśnie w taką tematykę. Głównym jej założeniem była synteza zmodyfikowanych pochodnych gemcytabiny, znanego leczniczego analogu nukleozydu prowadząca do polepszenia parametrów farmakokinetyczno-farmakodynamicznych. Opracowano warunki syntezy nowych 5'-O-amidofosforanów oraz 5'-O-fosforanotriestrów z wykorzystaniem zarówno aktywowanego di(1,2,4-triazolo)fosforanu 4-chlorofenylu jak i H-fosfonianu difenylu. Ponadto otrzymano serię dinukleozydowych pochodnych 1,2,3-triazolu z udziałem chemii “click” wraz z ich 5'-O-amidofosfodiestrowymi aranżacjami. W oparciu o metody obliczeniowe przeprowadzono symulację wybranych parametrów fizykochemicznych: logP, HBA, HBD oraz TPSA. Kolejno, zbadano wstępną aktywność cytotoksyczną uzyskanych pochodnych w wybranych modelach komórek nowotworowych. Dodatkowo, określono również wartość wskaźnika selektywności. Co więcej, przeprowadzono ocenę trwałości chemicznej wybranych reprezentantów zsyntetyzowanych związków, a także analizę składu lizatu hybryd inkubowanych z komórkami HeLa celem identyfikacji ścieżki przemian metabolicznych. Despite the enormous development of civilisation, humanity still faces difficulties in combating cancer, which remains one of the leading causes of mortality. Therefore, there is an urgent need to develop new and more effective drugs. One possibility to discover these compounds is through the modification of well-known pharmaceuticals. The topic of this doctoral thesis aligns with this objective. The primary goal was the synthesis of gemcitabine derivatives to enhance pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Conditions for the synthesis of new 5'-O-phosphoramidates and 5'-O-phosphotriesters were developed using both activated 4-chlorophenyl phosphoroditriazolide and diphenyl H-phosphonate. Moreover, a series of dinucleoside derivatives of 1,2,3-triazole were obtained via 'click' chemistry, with modifications to their 5'-O-phosphoramidates as well. Based on computational methods, selected physicochemical parameters were simulated: logP, HBA, HBD, and TPSA. Subsequently, the initial cytotoxic activity of the obtained compounds was evaluated in selected cancer cell lines. Additionally, the selectivity index was determined. Furthermore, chemical stability tests were conducted on random compounds to identify their metabolic pathways. Analyses of the hybrid lysates incubated with HeLa cells were also carried out for this purpose.
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/10593/27694
dc.language.isopl
dc.subjectanalogi nukleozydów
dc.subjectgemcytabina
dc.subjectpronukleotydy
dc.subjectbiokoniugaty
dc.subjectaktywność cytotoksyczna
dc.subjectnucleoside analogues
dc.subjectgemcitabine
dc.subjectpronucleotides
dc.subjectbioconjugates
dc.subjectcytotoxic activity
dc.titleSynteza nowych pochodnych gemcytabiny o charakterze pronukleotydów i hybryd molekularnych oraz badania ich aktywności cytotoksycznej
dc.title.alternativeSynthesis of new gemcitabine derivatives as pronucleotides and molecular hybrids and studies of their cytotoxic activity
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis

Files

Original bundle
Now showing 1 - 1 of 1
No Thumbnail Available
Name:
RoksanaTrznadel_rozprawa doktorska.pdf
Size:
14.87 MB
Format:
Adobe Portable Document Format
License bundle
Now showing 1 - 1 of 1
No Thumbnail Available
Name:
license.txt
Size:
1.56 KB
Format:
Item-specific license agreed upon to submission
Description:
Uniwersytet im. Adama Mickiewicza w Poznaniu
Biblioteka Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu
Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego